Dapagliflozin zpomaluje progresi renální insuficience nejen u diabetiků, ale i u nediabetiků s chronickým onemocněním ledvin

Dapagliflozin zpomaluje progresi renální insuficience nejen u diabetiků, ale i u nediabetiků s chronickým onemocněním ledvin

Inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) v proximálním tubulu zpomalují progresi diabetického onemocnění ledvin a snižují u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin i kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.  Vzhledem k tomu, že inhibitory SGLT2 nevyvolávají u nediabetiků hypoglykémii a jejich renoprotektivní účinek je zřejmě hlavně hemodynamický (snížení glomerulárního tlaku konstrikcí patologicky dilatované aferentní arterioly), mohly by být renoprotektivní i u nediabetiků.

Do studie DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) bylo randomizována 4304 pacientů s diabetem 2.typu a nediabetiků s odhadovanou glomerulární filtrací 25-75 ml/min/1,73 m² (0,42-1,25 ml/s/1,73 m²) a poměrem albumin/kreatinin 200-5000 mg/g (cca 20 – 500 mg/mmol). Všichni zařazení pacienti museli být na stabilní dávce inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátoru AT1 receptoru pro angiotenzin (ARB). Do studie ale mohli být zařazeni i pacienti, kteří inhibitory systému RAAS užívat nemohli, protože je netolerovali.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě dapagliflozinem 10 mg jednou denně nebo placebem.  Primárním cílovým parametrem byl ve studii DAPA-CKD první výskyt poklesu odhadované glomerulární filtrace o 50%, vývoj terminálního selhání ledvin nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými parametry byly v následujícím pořadí: 1. složený renální endpoint (trvalý pokles odhadované glomerulární filtrace o 50%, terminální chronické selhání ledvin nebo smrt z renálních příčin), 2. složený kardiovaskulární endpoint (definovaný jako hospitalizace pro srdeční selhání nebo smrt z kardiovaskulárních příčin), 3. celková mortalita.  

Průměrný věk pacientů zařazených do studie byl 61,8 ± 12,1 let, 33,1% účastníků byly ženy. Průměrná odhadovaná glomerulární filtrace byla 43,1 ± 12,4 ml/min/1,73 m², průměrný poměr albumin/kreatinin byl 949 mg/g kreatininu. 67,5% pacientů byli diabetici 2.typu.  Studie byla (po střední době sledování 2,4 roku) předčasně ukončena 26.3.2020 pro jasně pozitivní výsledek již po dosažení 408 primárních endpointů. 

Primární složený endpoint se vyskytl u 9,2% pacientů léčených dapagliflozinem a 14,5% pacientů v placebové skupině, dapagliflozin tedy snížil jeho riziko o 39% (p < 0,001).   Pacienti léčení dapagliflozinem měli nižší výskyt všech komponent primárního složeného endpointu a vliv dapagliflozinu na primární složený endpoint byl konzistentní ve všech predefinovaných podskupinách.  U pacientů s diabetem 2.typu snížil dapagliflozin riziko primárního složeného endpointu o 36%, u nediabetiků dokonce o 50%.

Také incidence každého ze sekundárních endpointů byla nižší u pacientů léčených dapagliflozinem než u pacientů na placebu.  Riziko složeného renálního endpointu snížil dapagliflozin ve srovnání s placebem o 44% (p < 0,001).  Riziko endpointu složeného ze smrti z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání snížil dapagliflozin o 29% (p = 0,009). Celková mortalita byla 4,7% u pacientů léčených dapagliflozinem a 6,8% u pacientů v placebové větvi (relativní riziko 0,69, p = 0,004).

Výskyt nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků byl u pacientů na dapagliflozinu a placebu podobný. Diabetická ketoacidóza se vyskytla u dvou pacientů na placebu, ale ani u jednoho pacienta léčeného dapagliflozinem. U nediabetiků se nevyskytla ani diabetická ketoacidóza, ani těžká hypoglykémie. Fournierova gangréna se vyskytla jen u jednoho pacienta v placebové skupině.

Renoprotektivní účinek inhibitoru SGLT2 canagliflozinu byl prokázán u pacientů s diabetem 2.typu a chronickým onemocněním ledvin ve studii CREDENCE.   Dolní limit odhadované glomerulární filtrace pro zařazení do studie CREDENCE byl podobně jako v předchozích primárně kardiovaskulárních studiích (EMPA-REG Outcome, CANVAS, DECLARE-TIMI) 30 ml/min/1,73 m². Ve studii DAPA-CKD bylo 14,5% pacientů, kteří měli odhadovanou glomerulární filtraci nižší než 30 ml/min/1,73 m².  Navíc byli do studie DAPA-CKD zařazeni nejen diabetici 2.typu, ale i nediabetici s chronickým onemocněním ledvin (32,5% všech pacientů randomizovaných do studie). Studie DAPA-CKD tedy rozšířila spektrum pacientů s diabetem 2.typu a chronickým onemocněním ledvin, kteří benefitují z léčby inhbitorem SGLT2 a navíc poprvé prokázala příznivý efekt inhibice SGLT2 na vývoj renální funkce i u nediabetiků s chronickým onemocněním ledvin.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin mají vysokou mortalitu. Dapagliflozin ve studii DAPA-CKD ve srovnání s placebem nejen významně zpomalil progresi chronické renální insuficience, ale také snížil celkovou mortalitu a kardiovaskulární morbiditu (hospitalizace pro srdeční selhání) a mortalitu.      

Vzhledem k výsledkům studie CREDENCE a DAPA-CKD by měly být inhibitory SGLT2 lékem volby u všech pacientů s diabetickým onemocněním ledvin a odhadovanou glomerulární filtrací vyšší než 30 (nebo event. i 25) ml/min/1,73 m².  Největším přínosem studie DAPA-CKD je průkaz renoprotektivního účinku dapagliflozinu i u nediabetiků, pro které zatím byla jedinou možností inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron.